叶元土：水产饲料基础研究与产业技术创新发展的思考

 

 

受奥地利Biomin公司公司邀请，于2012年5月30号和6月1日在公司总部研发中心-维也纳参加“第二届水产日”活动，顺道也去意大利、比利时、荷兰等地参观了部分水产饲料添加剂公司和相关的大学实验室。

　　

　　奥地利站

 

我们的首站是奥地利维也纳的Biomin（百奥明）公司。5月29日，我们乘晚上11:30的飞机从上海去法兰克福。行李居然可以直接办到维也纳，登机牌也可以将从法兰克福去维也纳的一起办理了。从法兰克福下机、入关后即可直接到去维也纳的候机处了，这种方便快捷真是非常的人性化。原来欧洲一体化在旅游的体验上是极为方便的。

　　

　　参观Biomin公司

 

6月1日，在Biomin研发中心是整整一天的会议，上午是参观一个大学和Biomin的研发中心，下午是听取Biomin研发中心的研发报告。

　　

　　Biomin的霉菌毒素脱霉剂也就是1995年开始生产的，最早也是租用一个旧的仓库，是与维也纳兽医药大学联合研发，开发了一种霉菌毒素吸附和解毒（酶解呕吐霉菌毒素）的一个产品，现在这个产品在全世界销售。到现在，Biomin去年的销售额已经达到1.8亿欧元，在奥地利也算较大的企业了。

　　

　　BOKU，是维也纳一个小镇上的大学与Biomin联合建立的一个研发中心。政府出资50%，Biomin50%联合建立，主要做霉菌毒素的定量检测和微生物发酵研究与中试。参观了霉菌毒素的一个检测实验室，面积只有40m2左右，但里面有气质色谱仪2套、液质联动2套，液相色谱仪和气相色谱仪个2套。非常拥挤，但开展的工作很多，是欧盟的一个霉菌毒素检测中心，其霉菌毒素的研究在世界也是领先的。

　　

　　其中的一个教授，在霉菌毒素研究方面发表的有关霉菌毒素的论文数量世界第二、论文引用率是世界第四！很是感叹。我重点观看了其实验室内部设计，很是完善、和谐，气体都是通过管道（置于墙上，有如中国的电线排布），气瓶柜也就置于门口的。气瓶柜的钥匙用一个交代粘在门上。进门就是气体淋浴设备。实验室的墙体上全是柜子（中国的实验室墙体是空心砖，无法安置高柜的）。办公也就是一个小角落里一台电脑，就如我以前的“办公角”。水槽上方有不同用途的乳胶手套盒叠放的。无菌操作等也就是一个洁净工作台，没有专门的无菌室。回去得将细胞洁净台、RNA提取洁净台放置好，也不必建立专门的无菌室了。由于不准照相，很是遗憾。

　　

　　参观Biomin感想

　　

　　如何做饲料添加剂产品的研发与推广应用？如何进行原发性的产品研发？如何将一个研发产品推广到市场？

　　

　　总体感受是：首先是对于研究机构和研究人员，在欧洲的研究机构一般都有一个研究方向，而其中的的研究人员一辈子可能就研究一个主题，经过多年的、一个研究团队的研究积累，一定会有所成就，且这种成就可能在世界范围内也是较为系统的、深入的，同时还有投放市场的、具有原创性技术的产品；而在中国，一个研究人员可能要研究很多主题，尤其是那些能够较为方便拿多国家、地方课题的研究人员，起研究功能是跟着课题走的，一辈子可能会研究很多主题、多领域的课题，应该是全才了，但如果到退休的时候再来回顾一下，或许会有很多的成果奖，但没有一个颗粒立足世界的研究成果，也没有一个投放市场的技术性产品。

　　

　　其次，对于饲料添加剂企业而言，Biomin等欧洲的公司可能就研发、生产一类或一种饲料添加剂，但可以在全世界范围里销售；而审视我国目前的饲料添加剂企业，一个企业可以生产全世界的饲料添加剂，但是只能在中国销售。为什么呢？我们缺少原创性的、有真正意义上具有知识产权的技术产品，基本是从国内其他领域、国外引进、消化、吸收后的产品，缺少知识产权，当然就只能在中国市场销售。

　　

　　从这里我们也发现，如果一个产品没有知识产权的市场保护，就会缺乏原创性的技术研究，其产品就会局限在一定的区域里销售！具有知识产权的产品具有生产和销售的排他性，就可以获得很高的利润率，而在全世界范围内的销售也可以获得很大的经济效益。而产品经济效益的获得才是产品和技术创新的原发性的、最为基本的动力！

　　

　　感想一：在欧洲注重产品的原发性研发及基础研究成果转化为市场产品

 

 

　　

　　一是研究人员的思路有原发性，二是欧盟在产品市场保护方面有规范的管理和市场激励机制。对原发性产品进入市场有排他性的、长久的（10年一个周期）保护机制，这就非常有利于进行产品的原发性开发，在市场保护下可以获得很好的经济效益。其次，非常注重将基础研究成果转化为市场产品，在一系列的产品市场化转化过程中花费的投入不亚于产品的原发性研发的投入，甚至更多。

　　

　　他们如何将一个原发性产品推入市场的？在biomin，有2个部门，一个是专门进行原发性、基础研究的，就是产品研发部。另一个部门叫产品市场部，就是将研究部门的产品进入生产性转化。以酵母细胞研究为例，研发部门对如何将酵母分解，得到酵母细胞壁和酵母核苷酸，并对酵母细胞壁吸附不同霉菌毒素的效果、核苷酸对动物的作用效果进行研究。而产品市场部则进行扩大规模的发酵培养和不同产品的市场验证性试验研究，且在全世界不同地区进行养殖试验研究，收集养殖验证效果、评价数据。值得注意的是，产品的验证性试验研究室在世界不同地区进行验证性试验和收集数据，为产品在全世界不同区域销售奠定了很好的基础。

　　

　　另一个令人感叹的是，由于其工业基础较好，为基础研究提供了很好的设备资源。下图展示的是biomin研发中心实验室的2个实验室用发酵设备。该中心具有容积为2升到几百吨的发酵罐，这对于前期的发酵技术研究室非常有用的。

 

这种实验室用的小型发酵设备对于研究工作是非常实用的，从中可以看出欧洲整体技术水平，可以在设备、检测技术上满足不同的需要的。联想到大学时代看DNA双螺旋的故事，Wartson and Crick在确认DNA双螺旋比三螺旋更合理的时候，马上可以在工厂里拿到模具，很快做出双螺旋的模型。看是小事，这在中国的当今也很难做到。这就是一个社会整体技术水平、工业化程度的显现，可以满足不同的需要,尤其是科研、原创性研究的需要，可以不计较成本的满足需要。这种差距在中国或许需要更多的时间来达到。

　　

　　Biomin的霉菌毒素脱霉剂产品给我们很好的提示：如何将基础研究做成一个产品！对于基础研究成功作为产品开发需要研究的内容不外乎以下内容：

　　

　　1、有效成分的研究

　　

　　包括有效成分的确认、分子结构、物理化学性质等。这需要强大的检测设备资源和长期的检测技术和经验的支撑！而这正式我们所缺少的。

　　

　　2、定性与定量分析方法的研究

　　

　　主要是对产品的定量分析方法，要有可以操作的定量分析方法，规范化、标准化。如何在添加剂产品、饲料产品中对一种微量成分进行定量检测，除了需要精密检测设备外，检测技术方法的建立同样重要，而这需要有长期的工作积累。在我们目前缺少设备资源、急功近利的环境条件下是难以做到的，但应该成为我们未来的发展方向。

　　

　　3、作用机制的研究

　　

　　主要为有效成分对养殖动物的作用位点、作用途径、在体内的迁移途径、代谢途径、残留量等的研究。应该包括生产性的规模化试验研究、养殖动物个体水平上的研究、动物器官组织水平上的研究、主要目标细胞水平上的研究、目标代谢途径和重点基因表达的研究等等。这需要有长期的、系统的研究和工作的积累。也只有在一辈子专注于一项研究的方式下才能获得，我们现在那种可以做多领域的研究课题方式应该难以实现上述目标。

　　

　　4、产品剂型及其稳定性的研究

　　

　　包括产品自身的配方组成、工业化生产技术程序、操作规程、产品稳定性等的研究。这是一项基础研究走向市场产品的关键环节。

　　

　　5、应用效果的研究

　　

　　包括有效成分和市场产品的作用效果，对不同养殖动物的作用效果、在不同条件下的作用效果等。Biomin等欧洲饲料添加剂企业值得我们借鉴的是：在全世界主要市场区域进行生产性和验证性试验研究，这为其产品适应世界不同地理区域奠定了很好的基础。

　　

　　6、产品申报的研究

　　

　　包括申报需要的有效性、耐受性试验，产品的急性和慢性毒理实验，产品有效成分在动物产品的中的残留试验等。

　　

　　这应该是一个产品研究的基本程序。值得我们国内的饲料添加剂企业学习和借鉴。

　　

　　感想二：在基础研究中注重比较研究，在对比中找到突破口

　　

　　只有在对比研究中才能寻找到突破口。

 

　　案例之一：我们参观了维也纳兽医药大学的一个鱼病药物系，他们的一项研究是对于鲑鱼孢子虫病的研究，比较不同鱼类的抗病性，尤其是从转录水平比较不同鱼类的抗病能力，在孢子虫生活史中寻找其最薄弱的环节进行研究，寻找到可以在薄弱环节产生作用的药物；同时，对比抗病力强与抗病力弱的鱼类的转录差异，寻在到可以抑制孢子虫发育的、来自于鱼体的蛋白质基因或SiRNA,利用SiRNA干扰、抑制孢子虫在鱼体内的发育。

　　

　　案例之二：Biomin研发中心进行的一项研究是，对比研究不同动物肠道微生物种类，以及不同药物对肠道微生物的影响，找到一些可以对细菌细胞壁产生分解作用的酶或药物，通过对细胞壁分解、通透性增加导致其死亡，从而抑制有害微生物、尤其是真菌（如水霉真菌）的生长和成活。找到新的酶或药物，并开发为针对不同作用位点的药物和饲料添加剂。

　　

　　案例之三：对霉菌毒素吸附剂的研究为什么要将矿物质如火山灰、微生物产品如酵母细胞壁、植物提取物三类物质，以及可以分解呕吐霉菌毒素的酶进行组合，主要是针对一些具有不同极性的霉菌毒素可以通过吸附的方法吸附霉菌毒素不被消化道吸收而排出体外，而对于一些不具有极性的霉菌毒素则采用酶解的方法在消化道内水解而解毒。这也是在比较对不同霉菌毒素具有不同吸附能力的物质的研究基础上开发的产品。产品的组合是一种有效的技术方法。这项工作的原初性研究是：为什么反刍动物对呕吐霉菌毒素不敏感？通过研究发现，在反刍动物的瘤胃中有一种微生物产生的酶可以将呕吐霉菌毒分解。于是，就将这种微生物扩大培养、开发了这种酶。

　　

　　关于新的药物和饲料添加剂的来源，其实主要的来源为微生物产品和来自于植物的提取产品。欧洲除了在微生物产品如抗生素的研究和产品开发上有悠久的历史和良好的基础外，在一些传统的植物提取物研究中也去的非常有成效的研究成功。中国具有非常巨大的中草药宝库，我们具有良好的中医药研究和应用基础，我们如果不从中寻找有效成分并开发产品，将是一个巨大的失误！这是我们的优势，无论如何要坚持下去！

　　

　　感想三：欧洲饲料添加剂研究经验

　　

　　首先是要有完善的定量分析、分离设备和方法。对一些有效成分的筛选必须建立在精细分离和定量分析的基础上。我们首先参观的就是其霉菌毒素定量分析实验室。同时，biomin建立的Romer分析实验室也承担一些公益性的霉菌毒素分析。其实，看是公益性的，企业也从大量的分析数据中找到产品的使用地区和市场，也从中找到不同霉菌毒素在不同饲料原料、食品中的分布状况，对霉菌毒素种类的研究也具有非常重要的价值。

　　

　　其次是药物、有效成分作用途径、作用机制的研究、效果评价的研究体系。包括整体动物试验系统、器官研究评价系统、细胞评价系统和分子生物学评价体系。这与我目前正在建设的鱼类健康、损伤机制评价系统是类似的。

　　

　　最后，更重要的是：欧洲有完善的社会保障系统，让人不必为生存而烦恼、拼搏，可以静下心来思考和研究一些重要的问题。欧洲的社会文明是重要的基础。社会的和谐、不急躁、不急于去挣钱。同时，发达的仪器设备、实验室建设等体现了欧洲的整体技术水平的进步，也是整个工业文明的体现、

　　

　　从这方面来思考，中国的差距是非常大的。整个国家还是处于暴发户、急躁的阶段，导致所有的人不能够静下心来思考和研究问题。靠的是拿来主义、模仿主义，产品快速投入市场。

　　

　　欧洲是在研发原创性产品，立足世界范围思考问题和寻找市场。所以可以研究一个产品卖遍全世界。我们是拿来主义、模仿产品，就只能在中国市场买。这应该是整个社会文明、工业文明发展的差距造成的。但中国必须明确到这种差距，这也是为以后的发展奠定基础。

　　

　　欧洲饲料添加剂企业是致力于一个主导产品，而产品卖到全世界。中国饲料添加剂企业是到处找产品，技术上的拿来主义，而产品就在中国买。需要改变了。

　　

　　比利时站

　　

　　6月2号，结束在奥地利的行程，当地时间9点29分的飞机前往意大利，经过几天的休整后，6月6日下午我们到达了比利时。

　　

　　参观Gent university and Nutriad

　　

　　6月7号上午去Gent university的霉菌毒素实验室参观。这是一个在比利时的欧盟食品霉菌毒素检测标准实验室。

　　

　　实验室建设就如欧洲的、前面看过的几个实验室一样，较为标准化。设施的配置较为完善，工作较为系统化。对比我自己的想法和整个研究计划的设置，一个很明确的认识出来了：我们的研究水平和敢于突破传统的研究思路和方法与他们较为接近了。但是，在系统性、研究基础的积累上，我们的差距非常明显。更大的差距在于检测设备方面。我非常羡慕他们的设备，我一直想做的、没有设备来完成的，他们都有。这种现状体现在中国整体工业技术水平、对原创新研究工作的重视程度、对研究工作积累的耐心程度，这种差距或许是致命的！

　　

　　一直在想，中国为了基础研究创新、技术研究创新和创新性产品研究，应该向欧洲学习什么？应该引进什么？我想我已经部分地找到了答案，但是国家、政府呢？回去依然还得适应中国的国情和现状。梦想着如果我们有欧洲实验室的设备、系统的研究基础，会有什么结果呢？历史没有假设啊!认命，但不能宿命！

　　

　　Nutriad的产品主要有有机酸、抗氧化剂、霉菌毒素吸附剂等。三类产品的技术路线其实都是复配路线。这与我们改进桑普鱼虾4号、胆汁酸产品等技术路线是一直的。而目前也遇到同样的问题：复配的饲料添加剂在产品注册上遇到麻烦：饲料添加剂必须是单一成分！

　　

　　他们的有机酸产品是依据有机酸的pka值和缓冲能力，将乳酸、甲酸、丁酸钠、二甲酸、乳化剂等配合，是酸值保持在pH值3.5-4.0之间，在单胃动物具有可以维持消化道酸碱度、抑制肠道微生物等方面具有很好的效果。抗氧化剂也是在单一的抗氧化剂基础上，依据对氧气的消耗、对自由基的清除、对过氧化物的转化，以及水溶性载体或脂溶性乳化剂的配合上复配产品。

　　

　　下午也去看了他们的工厂，工艺设备就如实验室设备一样，令人感叹、羡慕啊。一个时产20吨的工厂，就只有6个工人，每人的年薪就是4万欧元。

　　

　　参观感受：比利时人、欧洲与欧洲人

　　

　　在Nutriad办公司门口挂上了中国国旗，在会议室的桌上也放上了比利时和中国国旗。我们在比利时一天的行程也做了详细的单子，很是仔细。做事也是有条不紊地、按步就班地进行。非常喜欢比利时人的做事风格。

　　

　　欧洲和欧洲人对现今中国的情感可能较为纠结，一方面不理解中国经济为什么现在如此大，可以明显地感觉到，这几年世界经济的中心的确已经从欧洲、美国转移到了以中国、日本为中心的亚太地区了！另一方面，他们非常需要中国的市场，欧洲、乃至世界经济已经离不开中国经济、中国市场的拉动！但他们内心并不愿意承认中国和中国人！美国应该也是如此。

　　

　　在欧洲各国，历史上是多么的强盛。古希腊、古罗马、西班牙、葡萄牙、大英帝国、法国、德国，谁没有强盛过？但是，为什么到现在有点落后了呢？现在的欧洲，在很大程度上在吃老本！依赖其强大、坚实的社会基础、工业基础和现代文明，拥有了世界上最先进、最为集中的技术和基础研究集中区域！这是欧洲的强势点。但是，欧洲的福利政策、欧洲人舒适的生活、以及已经养成的生活习惯，形象点就是躺着挣钱也够他花了！所以，已经出现很大的惰性！不愿意拼命地工作了。

　　

　　所以，个人认为，欧洲人、欧洲，在吃苦耐劳、在创新性发展等方面会继续发展下去的。相反，中国、日本为什么现在经济强大了？其实，中国是使出了浑身解数、耗尽了大量资源、牺牲了环境和几代人而发展到现在，终于成为世界经济的大国的。这种拼命的精神、吃苦的精神助推了中国经济的发展。但是，在基础研究、技术水平、技术创新基础、设备与工业化能力等方面，更重要的值社会文明方面，离欧洲还有非常大的距离！中国还需要向欧洲学习更多、更内涵的东西。

　　

　　我们不应该抱怨中国，而应该更庆幸中国。中国用近40年的时间大力发展经济，走完了西方上百年的历程，目前成为经济大国，这是中国爆发式的大发展时期，我们赶上了，作为对国家和对个人都是一件庆幸的事情。当然，付出的代价也很大，可能需要花很长的时间来消化、来治疗这40年来的创伤，尤其是生态环境、人的价值观观等方面的损伤！可能需要几代人的努力，但重要的是要知道这点。

　　

　　就如我自己的研究一样，做了20多年的饲料配方、产业技术研究，突然发现还是需要基础研究的支撑才行！不能老是停留在技术层面上解决问题。而中国的水产动物营养与饲料研究也是如此，在产业、技术发展到一定阶段，才发现我们好多基础的东西没有，我们有了应用层面的东西，但缺少了基础研究的支持！就如鱼类营养需要一样，我们直接去做营养需要量的研究，但忽视了一个变温动物的营养需要应该如何做。这需要将变温动物与恒温动物进行比较研究、需要将不同水产动物的营养需要进行比较研究，更需要对变温动物的营养基础、营养机制，尤其是能量代谢机制的研究。在此基础上来确定变温动物的营养需要！需要进行不同水产动物的营养需要量的研究。在营养需要量与配方、营养素设计等方面或许更合理一些。

　　

　　我已经没有那么多时间、那么多人力去研究营养机制了，所以只能做营养损伤研究、做氧化油脂损伤机制与防御机制研究，集中精力将此做好也算是对中国营养基础研究的贡献了。从Nutiad对抗氧化剂的复合设计看，我们也有一定研究基础，设计思路应该更合理。

　　

　　例如，除了常规的对饲料维生素抗氧化外，对饲料整体如何抗氧化？对饲料油脂如何抗氧化？对生物体系如何抗氧化？至少应该有这4个层面的抗氧化机制、抗氧化产品的研发！常规的对维生素等抗氧化使用单一抗氧化剂即可；对油脂的抗氧化、对饲料的抗氧化则需要复合的抗氧化剂，这点上Nutriad做的很好；而生物体系的抗氧化则需要植物提取物、VE、VC等，通过饲料配方来实现。上述4个层面的抗氧化、氧化损伤修复机制及其产品、技术对策的研究就是我们对氧化油脂研究最终需要解决的目标性问题。这此欧洲之行算是理清了这个思路！也算是一大收获！

　　

　　相应的中国经济、技术和大学等的研究，也应该有这样的思考！只是我做不到了。需要有更多的人来思考、来研究！如果都这样，中国向欧洲学习就会有很大的收获。中国在早期是向美国学习，现在更多的应该向欧洲学习。欧洲的基础更好、欧洲的个性较为内敛，欧洲更讲究系统和基础，这适合中国人和中国式的发展。美国人、美国更外向、更有统治优越感，与中国的哲学思想、中国人的个性不太适应。

　　

　　以上仅仅是我个人的感受，对大家有用的就吸收，不对的地方就一看而过！

 

 

文/ 图 苏州大学 叶元土