饲用维生素K生产工艺研究进展

维生素K（Vit K）又称凝血维生素，是2-甲基-1,4 -萘醌及其衍生物的总称，包括Vit K1、K2、K3、K4和K5等。其中Vit K1和K2 天然存在，也可人工合成；Vit K3和K4则只能人工合成。Vit K是重要的饲料添加剂，在饲料领域具有重要用途。

1 Vit K的种类、性质

Vit K又称叶绿醌，为黄色粘稠油状物，广泛存在于绿色植物与动物肝脏中。Vit K1参与肝内凝血酶的合成，可治疗阻塞性黄疸、疸痿病及初生畜禽出血病。Vit K2为异戊间二烯的多烯化合物，呈淡黄色。前二者均为脂溶性，对热稳定，易被碱、乙醇和光破坏，需避光保存。Vit K3 和Vit K4为水溶性，临床所用Vit K3是Vit K3与亚硫酸氢钠加成物——亚硫酸氢钠甲萘醌。后者为白色晶体，易吸潮，溶于乙醇，几乎不溶于苯和醚。Vit K4是Vit K3与两分子乙酸缩合而成的二乙酰甲萘醌；也有文献将4-亚氨基 -2-甲基萘醌Vit K4。Vit K3、Vit K4 较Vit K1 、Vit K2稳定。Vit K3有特殊刺激性气味，用途与Vit K1相同，但因Vit K3对粘膜有刺激性，所以常用它与亚硫酸氢钠的加成物MSB。Vit K4为白色或淡黄色结晶粉末，活性是Vit K1的3～4 倍，在体内与血清酯酶作用后，可失去两个乙酰基而被氧化成Vit K2。

成年畜禽一般很少出现Vit K缺乏性出血病，但幼仔偶尔会发生肠黏膜出血或口腔出血。鱼类由于肠道中没有合成Vit K的机制，所以长期摄食Vit K缺乏的饲料可导致鳃、眼或血管出现血斑。此外，服用抗生素、抗球虫药、磺胺类药物或喂饲发霉饲料，也容易引起Vit K缺乏病。

2 Vit K的生产工艺

2.1 Vit K原的合成

2-甲基-1,4-萘醌（2-MNQ）是化学合成Vit K的重要前体，因此被称为Vit K原。工业生产中常以2-甲基萘或2-甲基-1-萘酚为原料，经空气催化氧化或阳极氧化合成。2-甲基-1- 萘酚则可经1-萘酚与甲醇在280～300℃下催化反应合成。2-MNQ的制备方法主要以液相氧化为主，即在酸性介质中用重铬酸钾或重铬酸钠氧化2-甲基萘制得2-MNQ。但该工艺中由于2-甲基萘不溶于水，反应只能在两相界面上进行，进程缓慢，产品收率低；氧化产生的废铬液还容易污染生态环境。

2.2 Vit K1的生产工艺

Vit K3乙酰化后再与叶绿醇缩合即得Vit K1；叶绿醇可由蚕沙中提取。

2.3 Vit K2生产工艺

1958年，ISLER等首先化学合成出Vit K2，但产率较低。1994年，Hamamura等申请了甲萘醌-环戊二烯加合合成法生产Vit K2的专利。该法简便易行，收率较高，无需外来试剂和金属催化剂，在碱性条件下进行烷基化，能100%保留侧链双键立体构型；合成过程无氧化还原反应，甲萘醌能一直保持到最后；辅助剂环戊二烯易回收再用。室温下，甲萘醌与环戊二烯反应得到内Diels-Alder加合物无色晶体，收率93%。反应中，醌羰基α位非酸性烯属的氢转化成酮基的α位氢，碱取代质子，使二酮的C-4-α位更易进行单烷基化反应。由于在碱性烷基化反应条件下，多不饱和侧链不发生变化，因此，该方法尤其适于高收率地合成Vit K2。此后，该方法又得到了改进，采用相应的烷基化剂在相同反应条件下得到相应产物，收率为 80%～90%，经逆转Diels-Alder反应即可获得Vit K2。

2.4 Vit K3生产工艺

Vit K3是最常用的饲料添加剂。传统的Vit K3化学合成工艺主要有如下两条路线：（1）由铬酸或铬酐氧化2-甲基萘制得Vit K3：用铬酸或铬酐氧化2-MN成为2-MNQ，再用亚硫酸氢钠加成即可制得Vit K3，该方法的收率可达51%左右；（2）甲苯醌与苯二烯环合后经铬酸氧化制得Vit K3：将甲苯醌加入冰醋酸中溶解，在20℃下通入一定量的丁二烯，密封静置22 h后，加热使剩余的丁二烯逸出，继续加热至110℃左右回流3 h，再减压蒸馏，回收醋酸，然后冷却至40℃以下，缓慢加入铬酸与等量水的混合物，使温度保持在65～70℃，加热，在70～80℃保温1 h，即生成2-MNQ，过滤、洗涤至无酸即得Vit K3，再与亚硫酸氢钠加成，即得Vit K3 应用品。

2.5 Vit K4生产工艺

2-MNQ在醋酸存在下经锌粉还原为2-甲基1,4 -萘二酚，然后在醋酸钠催化下经醋酸酐乙酰化，在 138～142℃下回流2 h即可得到粗品Vit K4。该方法合成路线简单，回收率高达 70%～74%。另外，Vit K3与乙酸作用也可制得Vit K4。

3 饲用Vit K工业化生产方法展望

目前，Vit K主要采用化学合成法生产，尚未有生物法生产的报道。由于前者容易造成环境污染，因此研究和尝试生物法（如微生物发酵法）生产Vit K具有广泛前景。Vit K本身就是某些肠道细菌的代谢产物，因此微生物发酵法生产Vit K具有一定可行性，今后可进行这方面研究。